Et team af kemikere, biologer og mikrobiologer ledet af forskere inden for Arts & Sciences ved Washington University i St. Louis har fundet en måde at finpusse et antimalarialt stof og omdanne det til et potent antibiotikum, en del af et projekt mere end 20 år i skabelsen. Det er vigtigt, at det nye antibiotikum i vid udstrækning bør være uigennemtrængelige for de tricks, som bakterier har udviklet sig til at blive resistente over for andre stoffer.
“Antibiotikaresistens er et af de største problemer inden for medicin,” sagde Timothy Wencewicz, lektor i kemi inden for kunst og videnskaber. “Dette er kun et skridt på en lang rejse til et nyt stof, men vi beviste, at vores koncept fungerede.”
Resultaterne offentliggøres i ACS infektionssygdomme. Den førende forfatter af undersøgelsen, John Georgiades, AB ’24, er nu kandidatstuderende ved Princeton University, der overtog projektet, mens han var en bachelor i Wencewicz ‘laboratorium. Andre medforfattere inkluderer Joseph Jez, Spencer T. Olin-professor i biologi; Christina Stallings, professor i molekylær mikrobiologi ved School of Medicine; og Bruce Hathaway, en professor emeritus ved det sydøstlige Missouri State University.
En ny tilgang til antibiotika er meget nødvendigt, fordi mange almindelige medikamenter mister deres slag, sagde Wencewicz. Han peger på Bactrim, en kombination af medikamenterne sulfamethoxazol og trimethoprim. Ofte ordineret til behandling af øreinfektioner og urinvejsinfektioner blokerer Bactrim en bakteriers evne til at producere folat, et vigtigt næringsstof til hurtigt voksende bakterier.
“Det er så ofte blevet ordineret, at modstand nu er meget almindelig,” sagde Wencewicz. “I lang tid har folk tænkt på, hvad der skal erstatte Bactrim, og hvor vi går herfra.”
I stedet for at skabe nye antibiotika ud af hele klud brugte Georgiades, Wencewicz og deres team kemi til at finpusse Cycloguanil, et eksisterende stof, der blev brugt til behandling af malaria. “Det er en glat måde at give nyt liv til et stof, der allerede er FDA-godkendt,” sagde Wencewicz.
Ligesom Bactrim fungerer Cycloguanil ved at blokere de enzymer, som organismer har brug for for at producere folat. Det har reddet millioner af mennesker fra malaria gennem årtier, men det var nytteløst mod bakterier, fordi det ikke havde en måde at trænge ind i membranen, der omgiver bakterieceller.
Efter mange forsøg var forskere i stand til at fastgøre forskellige kemiske nøgler til Cycloguanil, der åbnede døren til bakteriemembranen. Når de nye forbindelser nåede den indre funktion af cellen, iscenesatte de et toformet angreb på de enzymer, som bakterier har brug for at producere folat.
“Antibiotika med dobbelt handling har en tendens til at være meget mere effektive end medikamenter, der bare tager en tilgang,” sagde Wencewicz. Bakterier kan muligvis udvikle modstand mod en del af angrebet, men de vil ikke let finde en måde at stoppe begge på én gang på, forklarede han.
Den nye forbindelse viste sig at være effektiv mod en lang række bakterier, herunder Escherichia coli og Staphylococcus aureus, to af de mest almindelige årsager til bakterieinfektioner. I modsætning til Bactrim og andre eksisterende lægemidler, der er målrettet mod folat, viste nogle af de nye forbindelser også magt mod Pseudomonas aeruginosa, et patogen, der ofte inficerer mennesker med svækkede immunsystemer.
Selvom flere forbindelser viste løfte i laboratoriet, vidste Wencewicz, at han var nødt til at grave dybere for virkelig at afslutte missionen. ”Vi var nødt til at forstå, hvordan disse forbindelser arbejdede på et molekylært niveau,” sagde han. “Det var her John Georgiades trådte ind.”
Georgiades, en Beckman-lærd og en Goldwater-lærd i sin tid på Washu, arbejdede sammen med Jez for at bruge røntgenkrystallografi for at bestemme strukturer i de kemiske nøgler-et afgørende trin i at forstå deres antibakterielle potentiale. “Vi valgte et par forbindelser, der viste det mest potentiale og virkelig boret ned for at undersøge deres mekanismer,” sagde Georgiades.
Georgiades samarbejdede også med Stallings for at vise, at den nye forbindelse var effektiv mod Mycobacterium Abscessus, en særlig vanskelig at behandle organisme, der kan forårsage lungeinfektioner og andre sygdomme hos individer med cystisk fibrose.
“Den samarbejdede atmosfære på Washu gjorde dette projekt muligt,” sagde Georgiades. “Der er mere end 20 personer på dette papir fra flere institutioner, og de spillede alle en rolle.”
Wencewicz ‘rolle i projektet går tilbage til sin tid som bachelor ved Southeast Missouri State University. Det var her han først mødte Hathaway, en kemiker, der havde tinket med antibiotiske forbindelser siden sine egne dage som postdoktorisk forsker i de tidlige 1980’ere. Hathaway, nu professor emeritus for kemi ved Semo, lagde grundlaget for denne antibiotiske udvikling.
“Dette arbejde bryder nyt grundlag på arbejde, der startede i begyndelsen af min professionelle karriere,” sagde Hathaway. “Da jeg på nogle måder er pensioneret, er dette min kronepræstation. Jeg er meget taknemmelig for Tim og alle, der så løftet om denne forskningslinje og bragte den til det næste niveau.”
Samarbejdet mellem Wencewicz og Hathaway spænder over flere institutioner og næsten to årtier. De var fast besluttet på at finde de rigtige kemiske nøgler til at hjælpe eksisterende medikamenter med at trænge ind i bakteriemembraner. Til sidst samlede Wencewicz en samling af kandidatforbindelser, som han bar med sig, da hans karriere førte ham til University of Notre Dame, Harvard og til sidst Washu.
“Antibiotika plejede at være rygraden i den farmaceutiske industri, men nu er det slags en forældreløs klasse af narkotika,” sagde Wencewicz. “Som akademikere kan vi komme ind, tage risikoen og generere videnbasen, der giver nye gennembrud.”