Forskere har brugt genredigering til at producere kunstige elektriske synapser hos mus, hvor de kan målrettes til at gøre dyrene mere omgængelige eller reducere deres risiko for OCD-lignende symptomer
Et let mikrograf af et afsnit af en hel musens hjerne, med nerveceller farverigt mærket
Elektriske synapser, der fører beskeder gennem hjernen, er kunstigt konstrueret hos pattedyr for første gang og ændrer deres opførsel. Dette kan have potentiale til at forhindre eller behandle en række mentale sundhedsmæssige forhold, herunder obsessiv tvangsforstyrrelse (OCD).
Forbindelser eller synapser mellem nerveceller er enten elektriske eller kemiske. Kemiske, som er mere almindelige hos pattedyr, involverer molekyler kaldet neurotransmittere, hvorimod elektriske synapser er afhængige af proteiner kaldet connexiner.
Mange mentale sundhedsmæssige forhold ser ud til at forekomme, når noget går galt med det neurotransmitter-baserede signalsystem, siger Kafui Dzirasa ved Duke University i Durham, North Carolina. ”Vi ønskede at vide, om vi kunne konstruere en måde at omgå de kemiske synapser mellem celler ved at sætte en elektrisk synapse der.”
Først kiggede Dzirasa og hans kolleger efter proteiner fra andre organismer, der kunne bruges til at opbygge en elektrisk synapse hos mus. Lignende arbejde blev tidligere udført i nematodeormen Caenorhabditis elegansmen det dyr har kun 302 neuroner, så det var relativt enkelt, mens mus har omkring 71 millioner neuroner.
”Vi fandt (connexins) ved at søge en utrolig mængde litteratur for at finde proteiner med nøjagtigt de egenskaber, som vi ønsker at konstruere et menneskeligt system med,” siger Dzirasa.
De valgte connexiner kaldet 34,7 og 35, fundet i en fisk kaldet den hvide aborre (Morone Americana). Disse connexiner vil senere blive brugt af nervecellerne på hver side af krydset ved synapsen, ligesom de positive og negative dele af et kredsløb.
Efter at have identificeret de rigtige proteiner var det næste nummer at vide, hvor de skulle placere dem. ”Vi implanterede masser af elektroder omkring størrelsen på et hår i mange hjerneområder på samme tid hos mus, og derefter registrerede vi deres elektriske aktivitet,” siger Dzirasa. ”Dette giver et elektrisk kort over, hvordan information flyder gennem hjernen.”
Holdet udsatte derefter musene for situationer, der fremkalder adfærd som angst eller aggression for at se, hvordan denne strømning ændrede sig, idet de præciserede, hvilke hjerneceller der skulle modtage den konstruerede synapse.
Når disse var blevet identificeret, injicerede forskerne en ufarlig virus i musens hjerner for at levere den genetiske information, der er nødvendig for at gøre connexinerne. Dette resulterede i at arbejde elektriske synapser, der ændrede, hvordan elektricitet bevægede sig i en mikrocredsløb i den frontale cortex. Musene viste derefter tegn på at være mere udforskende og omgængelig, hvilket antyder, at denne tilgang kunne hjælpe med at behandle forhold som social angst.
”Det er en sød idé,” siger David Spray ved Albert Einstein College of Medicine i New York. ”Det vil sandsynligvis give et nyttigt værktøj til at besvare spørgsmålet om, hvad der ville ske med aktivitetsmønstre og adfærd, hvis vi tilføjede elektriske synapser til specificerede celletyper i neurale kredsløb.”
Forskerne foretog også et yderligere eksperiment med at undersøge potentialet i denne teknik til at forhindre psykiske problemer. ”Vi ville vide, om vi kunne bruge dette værktøj til at fremme modstandsdygtighed,” siger Dzirasa.
For at forsøge dette målrettede Dzirasa og hans kolleger et langtrækkende kredsløb mellem den frontale cortex og et område i hjernen kaldet thalamus. De identificerede dette kredsløb som vigtige, når mus er stressede, hvilket er en fornemmelse, de kan reagere på ved at fryse på plads. Introduktion af de konstruerede elektriske synapser forbedrede kommunikationen mellem disse regioner og forhindrede musene i at fryse.
”Vi har skabt en tilgang til at redigere forbindelsen mellem celler, hvilket muliggør målrettet omstrømning af hjernen,” siger Dzirasa. ”Det har potentialet til at redigere mange forskellige typer genetisk indførte ledningsunderskud for at forhindre nødsituation af psykiatriske lidelser.”
Katrin Amunts ved Jülich Research Center i Tyskland siger, at selvom forskningen er på et tidligt tidspunkt, demonstrerer forskerne “i musemodellen, at en målrettet ændring på det subcellulære niveau kan have en effekt på adfærdsniveau, så der er psykiatrisk relevans”.
Yderligere arbejde af Dzirasa og en anden gruppe af kolleger introducerede connexiner i unge mus, der er genetisk disponeret for at udvikle OCD-lignende symptomer. ”Normalt begynder musene med tiden at pleje meget, og plejen kan være så alvorlig, at de får disse enorme ansigtslæsioner, at de spejler de læsioner, som nogle mennesker med OCD får, når de tvangsvask deres hænder,” siger Dzirasa.
Musene med de elektriske synapser plejede mindre, og cirka to tredjedele af dem udviklede aldrig ansigtslæsioner, siger han.
På trods af det arbejde, der udføres hos mus, valgte Dzirasa connexiner 34,7 og 35 delvis på grundlag af, at de skulle arbejde på lignende måde hos mennesker. Eksisterende atlaser af genekspressionsprofiler hos mennesker kunne også identificere, hvilke celler der skal målrettes.
”Disse genekspressionsmønstre er som en GPS -indikator,” siger han og viser, hvilke celler der gør hvad. Viraer, der bærer det nødvendige genomiske materiale, kunne injiceres i blodbanen og derefter passere gennem blod-hjerne-barrieren, som også kunne åbnes via fokuseret ultralyd, for at målrette celler med de rigtige profiler, siger Dzirasa.
”Jeg er personligt meget ophidset,” siger Ithai Rabinowitch ved det hebraiske universitet i Jerusalem i Israel, en del af teamet, der satte en elektrisk synapse i C. elegans. “Ingeniør- eller redigering af synaptiske forbindelser giver en potentiel all-biologisk tilgang til at belyse neurale kredsløbsfunktion og til potentielt behandling af forskellige sygdomme, der involverer neurale tilslutningsmuligheder,” siger han. ”Det er vigtigt, at når de først er installeret, driver disse nye forbindelser neurale kredsløbsinformationsstrøm og fungerer helt autonomt uden behov for ekstern aktivering eller regulering.”
Men hjerneredigering hos mennesker er langt væk og rejser etiske spørgsmål, siger Dzirasa. ”Jeg vil bare sørge for, at der er noget tilgængeligt for folk, hvis de har brug for det.”
Rabinowitch undrer sig også over, om hjernen ville reagere på ændringerne ved at foretage nye neurale links, der kan fortryde virkningerne af de konstruerede synapser eller skabe andre potentielt negative veje. Interventionen kan også have ukendte bivirkninger, siger han.