GLP-1-lægemidler er kun starten-de magtfulde lægemidler, der kan forvente næste

Løbet er i gang for at fremstille hurtigere, billigere og bedre GLP-1-stoffer, der vil gå ud over at reducere fedme niveauer til behandling af nogle af vores mest vanskelige forhold

Fedmehastigheder er steget i USA i årtier, men i 2023 faldt de – i det mindste delvist på grund af den spirende popularitet af “Miracle Drug” Semaglutid. Godkendt til behandling af fedme kun i 2021, det er mangelvare og er meget dyrt, men det har allerede haft en ekstraordinær indflydelse (“hvordan semaglutid og lignende lægemidler fungerer” nedenfor).

Alligevel kunne dette bare være start. Med mange virksomheder, der kører til markedets rivaliserende versioner af semaglutid i billigere og lettere at tage former, samt montering af bevis for, at GLP-1-lægemidler kan målrette en række sundhedsmæssige forhold, kan behandlingerne have en indflydelse, der går langt ud over at vende den verdensomspændende tendens til stigende fedme og muligvis endda sætte en dent i alkoholsalg. Så hvad ligger der for disse stoffer – og hvad er de snubleblokke?

Et voksende antal undersøgelser viser, at semaglutid ser ud til at have mange fordelagtige virkninger ud over vægttab. For eksempel i en fire-årig retssag, der involverede næsten 18.000 mennesker, havde 6,5 procent af dem på semaglutid et hjerteanfald eller slagtilfælde sammenlignet med 8 procent af dem, der modtog en placebo.

Behandlingen kan endda reducere mange slags trang, ikke kun dem til mad (se hvad gør GLP-1-stoffer virkelig os om hjernens belønningssystem?). ”Der er anekdotiske rapporter om mennesker, der reducerer deres alkoholindtagelse væsentligt på semaglutid,” siger Helen Colhoun ved University of Edinburgh, UK. ”Jeg tror, ​​at dette er en af ​​de spændende potentielle fremtidige retninger.” Mens disse effekter skal bekræftes af store forsøg, solgte en stor investor for nylig aktier i drinkselskaber midt i bekymring for, at alkoholforbruget falder, når flere mennesker tager GLP-1-stoffer.

I betragtning af de brede sundhedsmæssige fordele kunne det være, at nogle mennesker ville have det bedre med at tage disse stoffer resten af ​​deres liv (se “Ozempic Endgame”). Men der er stadig meget, der skal opdages om de mekanismer, gennem hvilke GLP-1-medicin fungerer, såsom i hvilket omfang deres indflydelse skyldes de sundhedsmæssige fordele ved at reducere fedme. En nylig undersøgelse i svin bekræftede for eksempel, at nogle af narkotikas hjertefordele ikke afhænger af vægttab. Dette giver mening i betragtning af, at GLP-1-receptorer findes i hele kroppen, inklusive i hjertet. Det er dog et forvirrende billede, især med hensyn til medicinens virkninger på hjernen, og et, som vi først lige er begyndt at fjerne.

Det er heller ikke klart, om mennesker, der ikke er overvægtige, kunne drage fordel, da få forsøg har inkluderet denne demografiske. ”Vi har brug for nye forsøg for at bevise, at GLP-1-medicin reducerer hjertesygdomme hos mennesker uden type 2-diabetes eller fedme,” siger Daniel Drucker ved Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute i Toronto.

Der er ingen beviser for, at GLP-1-lægemidler kan forårsage vægttab i et usundt omfang, men de er normalt ikke ordineret til mennesker, der ikke er overvægtige. Mens godkendelsen af ​​semaglutid til behandling af type 2 -diabetes ikke specificerede, at folk skal være overvægtige for at få en recept – i modsætning til dem, der bliver behandlet for hjertesygdomme – i praksis, er dette tilfældet, siger Tricia Tan ved Imperial College London. ”Jeg er ikke opmærksom på nogen velrenommeret kliniker, der ville indlede ozempic hos nogen med diabetes med en BMI på mindre end 25,” siger hun.

Hvis vægttab viser sig at være uønsket eller overdreven i nogle tilfælde, kan det være muligt at udvikle GLP-1-lægemidler, der ikke forårsager det. Faktisk viste det sig, at en GLP-1-behandling kaldet albiglutid reducerede slagtilfælde og hjerteanfald med kun mindre vægttab i forsøg, siger Tan. Imidlertid er dette lægemiddel ikke længere fremstillet, da det ikke var rentabelt.

Farmaceutiske virksomheder

For tiden forbliver omkostningerne ved GLP-1-lægemidler og behovet for at injicere dem en vigtig praktisk barriere for deres bredere brug, siger hun. Men når patenter begynder at udløbe i nogle lande, og konkurrencen mellem farmaceutiske virksomheder opvarmes, skal priserne komme ned. 32 nye GLP-1-lægemidler er nu under udvikling, ifølge sundhedsdatafirmaet Ozmosi, herunder “Triple G” -medicin-retatrutid, der binder til receptoren for glucagon-udløser frigivelse af fedtlagre-såvel som til receptorer for metthedhormonerne GLP-1 og GIP. Retatrutid ser ud til at være endnu mere effektiv end tirzepatid for vægttab.

Fordi semaglutid, tirzepatid og retatrutid alle er proteiner og dermed større end de fleste lægemidler, kan de normalt ikke komme ind i kroppen via fordøjelseskanalen, og dermed behovet for injektioner. Fremstillingsproteiner er vanskeligere end at fremstille medikamenter med små molekyle, og behovet for at pakke dem i en injicerbar form har også bidraget til mangel.

Der er et lægemiddel kaldet Rybelsus, der består af semaglutid plus et stof kaldet Salcaprozate, som gør det muligt for noget semaglutid at komme igennem tarmen, men det skal tages en halv time før du spiser eller drikker. Rybelsus er kun godkendt til behandling af diabetes indtil videre.

Men en række farmaceutiske virksomheder udvikler små molekyle GLP-1-lægemidler, der kan tages som standardpiller, og hvis fremstilling skal være lettere at opskalere. ”Disse har potentialet til at være meget billigere,” siger John Wilding ved University of Liverpool i Storbritannien. Et lille molekyle-lægemiddel kaldet eller forglipron er i fase III-forsøg og kan godkendes næste år. Der er også proteinbaserede lægemidler i udvikling, der kun kræver månedlige injektioner.

Bivirkninger

Andre hindringer for den bredere brug af GLP-1-lægemidler vil være sværere at komme rundt. Næsten halvdelen af ​​mennesker, der tager GLP-1-lægemidler, har gastrointestinale bivirkninger, herunder kvalme, diarré, opkast og forstoppelse. Disse mindskes normalt inden for få dage, men kan vedvare meget længere hos nogle få mennesker. Mere end 1 ud af 20 brugere holder op med at tage medicinen på grund af sådanne effekter.

Det antages, at kvalme er forårsaget af GLP-1-lægemidler, der direkte påvirker en del af hjernen kaldet området Postrema i Medulla Oblongata, siger Lora Heisler ved University of Aberdeen, UK, der prøver at finde måder at forhindre bivirkning på. Men det kan også for eksempel være et resultat af, at stoffet får maven til at tømme langsommere-som meget om GLP-1-lægemidler, ved vi bare ikke endnu.

Andre uønskede bivirkninger kan omfatte knogletab og muskelatrofi, for at tackle dette kombinerer nogle virksomheder GLP-1 medikamenter med dem, der er designet til at øge muskelvækst, med nogle lovende resultater.

Resultatet af alle disse udviklinger er, at semaglutid og relaterede lægemidler har løftet om at forbedre milliarder af menneskers sundhed. Men dette betyder ikke, at vi kan glemme de problemer, der har ført til, at fedme i første omgang er så almindelig, såsom den tunge reklame for kalorietæt fødevarer med dårlig ernæringsværdi, siger Colhoun. ”Vi er nødt til at fordoble bestræbelserne på befolkning og samfundsniveau for at reducere de sociale determinanter for fedme,” siger hun. ”Det er vigtigt, at medicin mod besiddelse ikke ses som et universalmiddel.”