Penn-ledede forskere har forvandlet en dødbringende svamp til en potent kræftbekæmpende forbindelse. Efter isolering af en ny klasse af molekyler fra Aspergillus flavus, en giftig afgrøde svamp knyttet til dødsfald i udgravningerne af gamle grave, modificerede forskerne kemikalierne og testede dem mod leukæmiceller. Resultatet? En lovende kræft-dræbende forbindelse, der konkurrerer med FDA-godkendte medikamenter og åbner nye grænser i opdagelsen af flere svampemediciner.
“Fungi gav os penicillin,” siger Sherry Gao, præsident Penn Compact lektor i kemisk og biomolekylær teknik (CBE) og i bioingeniør (BE) og seniorforfatter af et nyt papir i Naturskemisk biologi om resultaterne. “Disse resultater viser, at mange flere medicin, der stammer fra naturlige produkter, stadig findes.”
Fra forbandelse til helbredelse
Aspergillus flavus, opkaldt efter sine gule sporer, har længe været en mikrobiel skurk. Efter at arkæologer åbnede kong Tutankhamuns grav i 1920’erne, brændte en række utidige dødsfald blandt udgravningsteamet rygter om en faraos forbandelse. Ti år senere teoretiserede læger, at svampesporer, sovende i årtusinder, kunne have spillet en rolle.
I 1970’erne gik et dusin forskere ind i Casimir IV i Polen. Inden for uger døde 10 af dem. Senere undersøgelser afslørede, at graven indeholdt A. flavus, hvis toksiner kan føre til lungeinfektioner, især hos mennesker med kompromitterede immunsystemer.
Nu er den samme svamp den usandsynlige kilde til en lovende ny kræftterapi.
Et sjældent svampefund
Den pågældende terapi er en klasse af ribosomalt syntetiseret og post-translationelt modificerede peptider eller ripps, udtalt som “RIP” i et stykke stof. Navnet henviser til, hvordan forbindelsen produceres-af ribosomet, en lille cellulær struktur, der fremstiller proteiner-og det faktum, at den senere modificeres, i dette tilfælde for at forbedre dets kræftdrabende egenskaber.
“Det er vanskeligt at rense disse kemikalier,” siger Qiuyue Nie, en postdoktor i CBE og papirets første forfatter. Mens tusinder af RIPP’er er blevet identificeret i bakterier, er der kun fundet en håndfuld i svampe. Til dels skyldes det, at tidligere forskere misidentificerede svampe ripps som ikke-ribosomale peptider og havde lidt forståelse af, hvordan svampe skabte molekylerne.
“Syntesen af disse forbindelser er kompliceret,” tilføjer NIE. “Men det er også det, der giver dem denne bemærkelsesværdige bioaktivitet.”
Jagt på kemikalier
For at finde flere svampe -ripps scannede forskerne først et dusin stammer af Aspergillus, som tidligere forskning antydede kunne indeholde flere af kemikalierne.
Ved at sammenligne kemikalier produceret af disse stammer med kendte RIPP -byggesten, identificerede forskerne A. flavus som en lovende kandidat til yderligere undersøgelse.
Genetisk analyse pegede på et bestemt protein i A. flavus som en kilde til svampe -ripps. Da forskerne vendte generne, der skaber dette protein, forsvandt de kemiske markører, der indikerer tilstedeværelsen af RIPP’er, også.
Denne nye tilgang – ved at komme til metabolisk og genetisk information – præciserede ikke kun kilden til svampe -ripps i A. flavus, men kunne bruges til at finde flere svampe -ripps i fremtiden.
En potent ny medicin
Efter at have renset fire forskellige RIPP’er fandt forskerne, at molekylerne delte en unik struktur af sammenlåsende ringe. Forskerne navngav disse molekyler, som aldrig tidligere er blevet beskrevet, efter den svamp, hvor de blev fundet: asperigimycins.
Selv uden modifikation, når de blev blandet med humane kræftceller, demonstrerede asperigimycins medicinsk potentiale: To af de fire varianter havde potente effekter mod leukæmiceller.
En anden variant, som forskerne tilføjede et lipid- eller fedtmolekyle, der også findes i den kongelige gelé, der nærer at udvikle bier, udført såvel som cytarabin og daunorubicin, to FDA-godkendte medikamenter, der er blevet brugt i årtier til behandling af leukæmi.
Knækk koden for celleindgang
For at forstå, hvorfor lipider forbedrede Asperigimycins ‘styrke, tændte forskerne selektivt gener i leukæmicellerne. Et gen, SLC46A3, viste sig at være kritisk for at tillade asperigimyciner at komme ind i leukæmiceller i tilstrækkeligt antal.
Dette gen hjælper materialer med at forlade lysosomer, de små sække, der opsamler fremmede materialer, der kommer ind i humane celler. “Dette gen fungerer som en gateway,” siger Nie. “Det hjælper ikke kun Asperigimycins med at komme ind i celler, det kan også gøre det muligt for andre ‘cykliske peptider’ at gøre det samme.”
Ligesom Asperigimycins har disse kemikalier medicinske egenskaber – næsten to dusin cykliske peptider har modtaget klinisk godkendelse siden 2000 til behandling af sygdomme, der var forskellige som kræft og lupus – men mange af dem har brug for ændring for at komme ind i tilstrækkelige mængder.
“At vide, at lipider kan påvirke, hvordan dette gen transporterer kemikalier til celler, giver os et andet værktøj til lægemiddeludvikling,” siger Nie.
Forstyrrer celledeling
Gennem yderligere eksperimentering fandt forskerne, at asperigimycins sandsynligvis forstyrrer processen med celledeling. “Kræftceller deler ukontrolleret,” siger Gao. “Disse forbindelser blokerer for dannelsen af mikrotubuli, som er vigtige for celledeling.”
Bemærkelsesværdigt havde forbindelserne ringe eller ingen virkning på bryst-, lever- eller lungekræftceller – eller en række bakterier og svampe – hvilket antyder, at asperigimycins ‘forstyrrende virkninger er specifikke for visse typer celler, et kritisk træk for enhver fremtidig medicin.
Fremtidige retninger
Ud over at demonstrere det medicinske potentiale for asperigimycins identificerede forskerne lignende klynger af gener i andre svampe, hvilket antyder, at flere svampe -ripps stadig skal opdages. “Selvom kun nogle få er fundet, har næsten alle af dem stærk bioaktivitet,” siger Nie. “Dette er en uudforsket region med enormt potentiale.”
Det næste trin er at teste asperigimycins i dyremodeller med håb om en dag at flytte til humane kliniske forsøg. “Naturen har givet os dette utrolige apotek,” siger Gao. “Det er op til os at afsløre dets hemmeligheder. Som ingeniører er vi glade for at fortsætte med at udforske, lære af naturen og bruge denne viden til at designe bedre løsninger.”