Et forskerteam ledet af Rice University har introduceret en innovativ strategi, der bruger enzymer til at konvertere en terpenoidstruktur til mange forskellige former, strømline syntetiske veje og omdefinere tilgangen til naturlig produktsyntese.
I årtier troede organiske kemikere, at hvert naturligt produktstillads krævede en brugerdefineret syntese. Imidlertid er denne antagelse blevet udfordret af en undersøgelse ledet af Hans Renata, lektor i kemi ved Rice og offentliggjort i Naturkemi 16. juni. Forskningsteamet udviklede en metode, der omdanner en enkelt forbindelse, Sclareolid, til flere strukturelt forskellige terpenoider gennem enzymatisk oxidation og kemisk omorganisering.
“Vi tænkte, ‘Hvad hvis det enzymatiske trin kunne være mere end bare et middel til at ende? Hvad hvis det kunne låse et helt nyt kort over det kemiske rum?'” Sagde Renata.
Denne ændring i tankegang gjorde det muligt for forskerne at bevæge sig fra et entydigt stillads til flere, hvilket forbedrede syntetisk effektivitet markant.
Fra et stillads, mange stier
Forskerne begyndte med Sclareolid, en kommercielt tilgængelig Sesquiterpene -lacton afledt af planter og traditionelt blev brugt i duftindustrien. Denne forbindelse tjente som grundlaget for en strategi, der kombinerede enzymatiske og kemiske transformationer.
Forskningsteamet oxiderede selektivt molekylets tredje carbonatom ved hjælp af konstruerede cytochrome-enzymer, som er store heme-holdige proteiner, der er essentielle for metabolisering af medikamenter og fremmede stoffer. Denne transformation var tidligere uopnåelig på rent kemiske midler, sagde Renata.
Den resulterende alkohol fungerede som en alsidig platform for yderligere kemiske modifikationer. Fremgangsmåden afviger fra konventionelle stilladsfokuserede metoder, hvilket muliggør kemiske transformationer i molekyler gennem ikke-biologiske processer. Denne fleksibilitet muliggjorde oprettelse af helt nye molekylære arkitekturer uden strengt efter biosyntetiske veje.
Ved hjælp af denne stillads-hopping-strategi syntetiserede forskerteamet med succes fire forskellige terpenoid naturlige produkter: merosterolsyre B, cochlioquinon B, (+)-Daucene og Dolasta-1 (15), 8-dien. Hvert produkt har en unik kulstoframme, der stammer fra den samme oxiderede Sclareolid -mellemprodukt.
Omskrivning af retrosyntese -playbooks
Forskernes strategi udfordrer traditionel retrosyntetisk logik, som typisk går ind for en skræddersyet tilgang til hvert nyt molekylært mål. I stedet antyder denne metode et delt indgangspunkt med forgreningsveje, hvilket forbedrer effektiviteten og fleksibiliteten ved syntetisk design.
”Vi starter ikke længere fra bunden af for hvert nyt stillads,” sagde Renata. “Vi udnytter enzym-aktiverede transformationer for at få adgang til nye strukturer i færre trin og med større præcision.”
Ved at øge selektiviteten og reaktiviteten af cytokrome enzymer har forskerne udvidet mulighederne for at modificere komplekse molekyler, hvilket fører til anvendelser inden for medicinsk kemi og lægemiddeludvikling nede på linjen.
Desuden sparer evnen til at fremstille flere produkter fra en fælles forløber tid og omkostninger, mens de giver en ramme for at udforske det enorme kemiske rum af bioaktive forbindelser med større effektivitet, sagde Renata.
“Vores arbejde illustrerer, hvordan en enkelt enzymatisk oxidation kan tjene som en nexus for molekylær mangfoldighed,” sagde han. “Det er et koncept, der kan omdanne, hvordan vi tænker på syntese.”
Undersøgelsen blev medforfatter af Rice Graduate-studerende Junhong Yang og tidligere postdoktorisk associeret Heping Deng samt Fuzhuo Li fra Fudan University og Jian Li fra Shanghai Jiao Tong University.