Forskere har isoleret to nye BIS-ß-triketone-hybrider, Corymbinols A (1) og B (2A/2B) fra frugterne af Corymbia Citriodora. Corymbinol A demonstrerede en 31% inhibering af cuproptose i HepG2-celler i en koncentration på 20 μM, hvilket antyder dets potentiale som en ikke-toksisk terapeutisk mulighed mod leverkræft.
Undersøgelsen er offentliggjort i tidsskriftet Organiske bogstaver.
Cuproptosis er en nyligt identificeret mekanisme for celledød, der er afhængig af kobber og er tæt forbundet med neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers og Huntingtons. Mens kobberchelatorer kan hjælpe med at afbøde cuproptosis, har det at udvikle specifikke hæmmere vist sig udfordrende.
For at tackle dette spørgsmål, et samarbejdsforskningsteam fra South China National Botanical Garden og Kunming Institute of Botany, begge på det kinesiske Academy of Sciences (CAS), isolerede og karakteriserede disse to Bis-p-triketone-hybrider-Corymbinols A og B-fra frugterne af Corymbia citriodora.
Forskerne anvendte NMR, elektronisk cirkulær dikroisme (ECD) og røntgenkrystallografiteknikker til at belyse de komplekse strukturer af disse forbindelser.
Corymbinol A har en ny 6/6/10/6/6 pentacyklisk stillads dannet gennem en hetero-diels-alder (HDA) cycloaddition mellem Hedycaryol (en sesquiterpene) og dobbelt ß-triketon-enheder. I modsætning hertil består corymbinol B af enantiomer BIS-p-triketone-dihydrochalcon-konjugater.
I en HepG2 -cellemodel induceret af elesclomol (ES) og CUCL2Corymbinol A udviste moderat inhibering af cuproptose ved 20 μM, som delvist vendte celledød forårsaget af kobberakkumulering. Det gendannede også ekspressionsniveauerne af mitokondrielle jern-svovlklyngeproteiner (ACO2 og SDHB), som er nøglemarkører for cuproptose.
Mekanistiske undersøgelser indikerer, at corymbinol A forstyrrer kobbermedieret proteintoksicitet uden at fungere som en kobberchelator, hvilket giver en unik terapeutisk strategi.
Undersøgelsen foreslog yderligere en biosyntetisk vej til disse forbindelser, der stammer fra ß-triketon-monomerer, der findes i Myrtaceae-planter. Denne forskning forbedrer den kemiske mangfoldighed af phloroglucinolderivater og understreger deres potentiale til at målrette kobberdrevne sygdomme.