Matematisk tilgang kan forudsige krystalstruktur i timer i stedet for måneder

Forskere ved New York University har udtænkt en matematisk tilgang til at forudsige strukturer af krystaller – et kritisk trin i udviklingen af ​​mange medicin og elektroniske enheder – i løbet af få timer ved kun at bruge en bærbar computer, en proces, der tidligere tog en supercomputer uger eller måneder. Deres nye rammer offentliggøres i tidsskriftet Naturkommunikation.

Organiske molekylære krystaller er en vigtig klasse af materialer i mange brancher, fra lægemidler og landbrug til elektronik og eksplosiver. Krystaller er byggestenene, der udgør mange over-the-counter- og receptpligtige lægemidler, insekticider til bekæmpelse af myg, sprængstoffer som TNT, halvledere og lysemitterende teknologier, der bruges i tv-skærme og mobiltelefoner.

På trods af allestedsnærværende molekylære krystaller i mange hverdagsprodukter er evnen til at forudsige deres tredimensionelle strukturer en udfordring, især hvis en forbindelse kan krystallisere til flere former. I et dramatisk eksempel på nødvendigheden af ​​at forudsige krystalstrukturer opdagede forskere i slutningen af ​​1990’erne, at kapsler af HIV -lægemidlet ritonavir senere omdannede fra den kendte krystalform til en ukendt, men mere stabil form. Denne ændring i krystalstruktur gjorde lægemidlet ineffektiv og tvang den fra markedet, indtil der blev oprettet en ny formulering.

De fleste aktuelle tilgange til forudsigelse af krystalstrukturer bruger fysikbaserede metoder, der har begrænsninger, herunder introduktion af bias og fejl eller forudsigelse af for mange krystalformer end faktisk forekommer i eksperimenter. Desuden kræver metoderne signifikant computerkraft og kan tage uger til måneder, afhængigt af kompleksiteten af ​​de bestanddelte molekyler.

“Disse fysikbaserede tilgange-som er dyre og tidskrævende-producerer forudsigelser, der kun er så nøjagtige som den fysik, du lægger i dem, og det er derfor, der har været et skub mod beregningsmetoder, der kan tackle denne mangel,” sagde Mark Tuckerman, professor i kemi og matematik ved NYU og undersøgelsens seniorforfatter.

For at overvinde denne udfordring udviklede Tuckerman og Nikolaos Galanakis, en NYU postdoktorisk forsker, en ny matematisk tilgang, som de har navngivet “krystalmatematik” til at forudsige krystalstrukturer baseret på rent matematiske regler for, hvordan molekyler pakker i krystaller og et par enkle fysiske descrystorer af krystalens miljø.

Krystallmatematik løser derefter for 13 basale parametre relateret til arrangementet af molekyler i krystallen – inklusive molekylær placering og orientering og geometrien af ​​krystallens basale byggesten – plus andre geometriske faktorer, der definerer formen for hvert molekyle i krystallen.

Tuckerman og Galanakis verificerede reglerne for krystalmatematik ved hjælp af Cambridge Crystal Data Center, en database med hundreder af tusinder af kendte organiske molekylære krystalstrukturer. Specifikt testede forskerne, om deres hypotetiske matematiske regler blev overholdt af strukturerne i databasen, som ledede dem mod principper, som kendte strukturer var meget sandsynlige for at følge.

De byggede derefter disse principper i et sæt ligninger, hvis opløsninger nu kan bruges til at forudsige molekylære krystalstrukturer, der ikke findes i databasen. Almindelige lægemidler, såsom aspirin og paracetamol, hvis strukturer allerede er kendt, blev brugt som enkle testtilfælde.

Forskere bruger matematik til at forudsige krystalstruktur i timer i stedet for måneder

Derefter anvendte forskerne deres procedure til mere komplekse molekylære krystaller ved hjælp af ligningerne af krystalmatematik til mere komplekse molekylære krystaller, herunder meget fleksible molekyler, hvis strukturer ikke er i databasen og opnåede strukturforudsigelser, der matchede dem, der blev genereret i eksperimenter med høj nøjagtighed.

“Vores ligninger vises hidtil for kun at give os eksperimentelt realiserbare krystalstrukturer, der løser problemet med fysikbaserede metoder, der har tendens til at ‘overformer’ antallet af mulige strukturer, hvilket betyder, at nogle af de forudsagte strukturer måske aldrig findes eksperimentelt , “sagde Tuckerman.

Det er vigtigt, at løsningerne kan opnås på kun få timer på en standard bærbar computer i stedet for at kræve de lange tidsskalaer og høje ydeevne computere, der kræves af fysikbaserede metoder.

“Tiden til løsning er ikke længere uger til måneder – vi kan få en løsning natten over, fordi det er relativt hurtigt at løse ligningerne,” tilføjede Tuckerman.

Crystal Math repræsenterer kulminationen på syv års arbejde af Tuckerman og Galanakis for at udtænke en matematisk løsning på dette bedsteforstående problem. Tuckerman blev især inspireret af et papir fra 1967 af den schweiziske matematiker og krystallograf Johann Jakob Burckhardt, der foreslog, at det skulle være muligt at bruge matematik til at forudsige krystalstrukturer, men alligevel ikke fremsatte en løsning af sin egen.

Mere end 55 år senere har Tuckerman og Galanakis ‘matematikbaserede protokol trukket interesse fra den farmaceutiske industri og giver løfte om at undersøge endnu til at være opdagede forbindelser og forudsige deres krystalstrukturer.

“Selve evnen til at udvikle nye produkter er afhængig af at vide, om de forbindelser, der udgør dem, vil krystallisere, hvor mange krystalformer er mulige, og stabiliteten af ​​disse forskellige former,” sagde Tuckerman. “Med vores matematiske tilgang er det muligt at teste mange forbindelsers evne til at krystallisere og bestemme, om disse strukturer er egnede til ultimativ implementering på markedet.”