MIT -ingeniører har udtænkt en ny måde at levere visse lægemidler i højere doser med mindre smerter ved at injicere dem som en suspension af små krystaller. En gang under huden samles krystalerne i et lægemiddel “depot”, der kunne vare i måneder eller år, hvilket eliminerer behovet for hyppige lægemiddelinjektioner.
Denne tilgang kan vise sig at være nyttig til at levere langvarige prævention eller andre lægemidler, der skal gives i længere tid. Da lægemidlerne er spredt i en suspension inden injektion, kan de administreres gennem en smal nål, der er lettere for patienter at tolerere.
“Vi viste, at vi kan have meget kontrolleret, vedvarende levering, sandsynligvis i flere måneder og endda år gennem en lille nål,” siger Giovanni Traverso, lektor i maskinteknik ved MIT, en gastroenterolog ved Brigham og Women’s Hospital (BWH), et associeret medlem af Broad Institute og seniorforfatteren til studiet.
Hovedforfatterne af papiret, der vises i Naturkemikaltekniker tidligere MIT og BWH Postdoc Vivian Feig, der nu er adjunkt i maskinteknik ved Stanford University; MIT -kandidatstuderende Sanghyun Park; og Pier Rivano, en tidligere besøgende forskningsforsker i Traversos laboratorium.
Lettere injektioner
Dette projekt begyndte som en del af et projekt for at udvide præventionsmuligheder, især i udviklingslande.
“Det overordnede mål er at give kvinder adgang til en masse forskellige formater til prævention, der er lette at administrere, kompatible med at blive brugt i udviklingslandene og have en række forskellige tidsrammer for handlingsvarigheder,” siger Feig.
“I vores særlige projekt var vi interesseret i at prøve at kombinere fordelene ved langtidsvirkende implantater med let at administrere injektionsmidler.”
Der er markedsført injicerbare suspensioner i USA og andre lande, men disse lægemidler er spredt i hele vævet efter injektion, så de kun arbejder i cirka tre måneder.
Andre injicerbare produkter er blevet udviklet, der kan danne længerevarende depoter under huden, men disse kræver typisk tilsætning af udfældende polymerer, der kan udgøre 23 til 98% af opløsningen efter vægt, hvilket kan gøre lægemidlet vanskeligere at injicere.
MIT- og BWH-teamet ønskede at oprette en formulering, der kunne injiceres gennem en lille-gauge nål og vare i mindst seks måneder og op til to år. De begyndte at arbejde med et præventionsmiddel kaldet Levonorgestrel, et hydrofobt molekyle, der kan danne krystaller.
Holdet opdagede, at suspension af disse krystaller i et bestemt organisk opløsningsmiddel fik krystallerne til at samles i et meget kompakt implantat efter injektion. Da dette depot kunne dannes uden at have brug for store mængder polymer, kunne lægemiddelformuleringen stadig let injiceres gennem en smalspornål.
Opløsningsmidlet, benzylbenzoat, er biokompatibelt og er tidligere blevet anvendt som et additiv til injicerbare lægemidler. Holdet fandt, at opløsningsmidlets dårlige evne til at blande med biologiske væsker er det, der tillader de faste lægemiddelkrystaller at selv samle sig ind i et depot under huden efter injektion.
“Opløsningsmidlet er kritisk, fordi det giver dig mulighed for at injicere væsken gennem en lille nål, men en gang på plads samles krystallerne selv i et lægemiddeldepot,” siger Traverso.
Ved at ændre depotets densitet kan forskerne indstille den hastighed, hvormed lægemiddelmolekylerne frigøres i kroppen. I denne undersøgelse viste forskerne, at de kunne ændre densiteten ved at tilsætte små mængder af en polymer, såsom polycaprolacton, en bionedbrydelig polyester.
“Ved at inkorporere en meget lille mængde polymerer – mindre end 1,6% efter vægt – kan vi modulere lægemiddelfrigivelseshastigheden og forlænge dens varighed og samtidig opretholde injicerbarhed. Dette demonstrerer tunabiliteten af vores system, som kan konstrueres til at imødekomme et bredere interval af præventionsbehov såvel som skræddersyede doseringsordninger til andre terapeutiske anvendelser,” siger Park.
Stabile lægemiddeldepoter
Forskerne testede deres tilgang ved at injicere lægemiddelopløsningen subkutant i rotter og viste, at lægemiddeldepoterne kunne forblive stabile og frigive lægemiddel gradvist i tre måneder. Efter at den tre-måneders undersøgelse var afsluttet, forblev ca. 85% af lægemidlet i depoterne, hvilket antydede, at de kunne fortsætte med at frigive medicinen i en meget længere periode.
“Vi forventer, at depoterne kunne vare i mere end et år, baseret på vores postanalyse af prækliniske data. Opfølgningsundersøgelser er i gang for yderligere at validere deres effektivitet ud over dette indledende proof-of-concept,” siger Park.
Når lægemiddeldepoterne dannes, er de kompakte nok til at kunne hentes, hvilket giver mulighed for kirurgisk fjernelse, hvis behandlingen skal stoppes, før lægemidlet frigives fuldt ud.
Denne tilgang kan også egne sig til at levere lægemidler til behandling af neuropsykiatriske tilstande såvel som HIV og tuberkulose, siger forskerne. De bevæger sig nu mod at vurdere dens oversættelse til mennesker ved at gennemføre avancerede prækliniske undersøgelser for at evaluere selvsamling i et mere klinisk relevant hudmiljø.
“Dette er et meget simpelt system, idet det dybest set er et opløsningsmiddel, lægemidlet, og så kan du tilføje en lille smule bioresorberbar polymer. Nu overvejer vi, hvilke indikationer vi går efter: er det prævention? Er det andre? Dette er nogle af de ting, som vi begynder at undersøge som en del af de næste skridt mod oversættelse til mennesker,” siger Traverso.