Kollagen, kroppens mest rigelige protein, er længe blevet betragtet som en forudsigelig strukturel komponent i væv. En ny undersøgelse ledet af Rice University’s Jeffrey Hartgerink og Tracy Yu, i samarbejde med Mark Kreutzberger og Edward Egelman ved University of Virginia (UVA), udfordrer denne opfattelse og afslører en uventet bekræftelse i kollagenstruktur, der kunne omformes biomedicinsk forskning.
Forskerne brugte avanceret kryo-elektronmikroskopi (kryo-EM) til at bestemme atomstrukturen i en pakket kollagenforsamling, der afviger fra den traditionelt accepterede højrehåndede superheliske twist. Offentliggjort 3. februar i ACS Central Scienceantyder undersøgelsen, at kollagens strukturelle mangfoldighed kan være større end tidligere troet.
“Dette arbejde ændrer grundlæggende, hvordan vi tænker på kollagen,” sagde Hartgerink, professor i kemi og bioingeniøring. “I årtier har vi antaget, at Collagen Triple Helices altid følger et strengt strukturelt paradigme. Vores fund viser, at kollagenforsamlinger kan vedtage et bredere udvalg af konformationer end tidligere antaget.”
Afsløring af en ny kollagenkonformation
For at udforske kollagenmontering på et atomniveau designet forskerteamet et system med selvmonterende peptider baseret på det kollagenlignende område af C1Q, et vigtigt immunprotein. De brugte derefter Cryo-EM, en teknologi, der giver forskere mulighed for at visualisere biomolekyler i hidtil uset detalje for at analysere strukturen af de samlede peptider. Den resulterende model afslørede en afvigelse fra den kanoniske højrehåndede superheliske twist.
Denne uventede konformation muliggør unikke molekylære interaktioner, herunder hydroxyprolin -stabling mellem tilstødende helixer og dannelse af et symmetrisk hydrofobt hulrum. Sådanne træk antyder, at kollagenøse samlinger kan være langt mere strukturelt forskellige end tidligere antaget.
“Fraværet af den superheliske vri muliggør molekylære interaktioner, der ikke er set før i kollagen,” sagde Yu, en tidligere kandidatstuderende i Hartgerink, der nu er postdoktorisk forsker ved University of Washington.
Kreutzberger, den første forfatter af denne undersøgelse, sagde, at denne opdagelse faktisk sætter spørgsmålstegn ved tidligere overbevisninger. “Det udfordrer den langvarige dogme om kollagenstruktur og åbner døren for at undersøge sine biologiske roller igen,” sagde Kreutzberger.
Betydning for medicin og biomaterialer
Konsekvenserne af denne opdagelse kunne strække sig ud over grundlæggende biologi. Kollagen er ikke kun et strukturelt protein – det spiller væsentlige roller i cellesignalering, immunfunktion og vævsreparation.
Ved at få en dybere forståelse af kollagens strukturelle variation kan forskere låse op for ny indsigt i sygdomme, hvor kollagenmontering kompromitteres, herunder Ehlers-Danlos-syndrom, fibrose og visse kræftformer.
Derudover lægger dette arbejde grundlaget for innovationer inden for biomaterialer og regenerativ medicin. Ved at udnytte de unikke strukturelle egenskaber ved denne nyligt identificerede kollagenkonformation, kunne forskere designe nye materialer til sårheling, vævsteknik og lægemiddelafgivelse.
Cryo-Ems gennembrud inden for strukturel biologi
På trods af kollagens allestedsnærværende i menneskelig biologi har det været en udfordring at studere dens højere orden i høj opløsning. Traditionelle teknikker såsom røntgenkrystallografi og fiberdiffraktion har givet værdifuld indsigt, men kunne ikke fange kollagenpakning i komplekse samlinger. Cryo-Em har imidlertid overvundet disse begrænsninger, hvilket giver forskerteamet mulighed for at visualisere Collagen’s komplicerede arkitektur i ny detaljer.
“Vores forskning finjusterer vores forståelse af kollagen og fremhæver vigtigheden af at undersøge andre biologiske strukturer, der tidligere blev antaget at være godt forstået,” sagde Egelman, der studerer co-korresponderende forfatter.
Yderligere medforfattere af undersøgelsen inkluderer Michael Purdy fra UVA; Thi Bui og Maria Hancu fra Department of Chemistry at Rice; Tomasz Osinski fra University of Southern California; og Peter Kasson fra Georgia Institute of Technology.