Kemikere ved Emory University har opfundet en reaktion på at strømline den samlede syntese af en forbindelse, Phaeocaulisin A, ekstraheret fra en plante, der blev brugt i århundreder i traditionel kinesisk medicin.
I laboratorieafskærmningseksperimenter udført med biologer ved Winship Cancer Institute of Emory University viste forskerne forbindelsens effektivitet mod HER2-positive brystkræftceller og tredobbelt-negative brystkræftceller. En analog af forbindelsen, som kemikere konstruerede, øgede denne effektivitet.
“Vi replikerede ikke kun effektivt et komplekst naturligt produkt,” siger Mingji Dai, Emory -professor i kemi. “Vi forbedrede det også ved at gøre det til en mere potent forbindelse.”
De Journal of the American Chemical Society Har offentliggjort arbejdet, ledet af Dai og Yong Wan, professor i farmakologi og kemisk biologi ved Emory School of Medicine og direktør for grundlæggende forskning for Glenn Family Breast Center ved Winship Cancer Institute.
Phaeocaulisin A er et ekstrakt fra Curcuma Phaeocaulis, et blomstrende anlæg i ingefærfamilien, der er hjemmehørende i Asien med forskellige anvendelser i traditionel medicin.
“Det er kun det første skridt i en lang proces,” siger Wan, “men den nye analog af phaeocaulisin A har vi rapporteret om, at der er lovende effektivitet mod tredobbelt-negative brystkræftceller, som er meget aggressive og udfordrende at tackle.”
Flere års forskning og test, forklarer WAN, først i dyremodeller, kræves for yderligere at evaluere forbindelsen og bestemme dens potentiale som en terapeutisk behandling.
I mellemtiden tilbyder den nye kemiske proces et andet værktøj til konstruktion af komplekse molekyler.
“Prikken over i’et,” siger Dai, “er, at den kemiske reaktion, vi opfandt, har potentiale til udbredt anvendelse i organisk kemi for at gøre mange andre forbindelser til lægemiddelopdagelse.”
Den første forfatter af undersøgelsen er Chang Liu, der gjorde arbejdet som en Emory Ph.D. studerende i kemi i Dais laboratorium og er siden uddannet. Medforfattere er Mingyu Zhang, en ph.d. studerende i kemi og Lidan Zeng, en post-doktor i WANs laboratorium.
DAI, ASA Griggs Candler professor i kemi, er også medlem af Discovery and Developmental Therapeutics Research Program ved Winship Cancer Institute.
DAI -laboratoriet er specialiseret i total syntese – konstruktionen af komplekse organiske forbindelser, der findes i naturen. Hans laboratorium har afsluttet den samlede syntese af mere end 50 naturlige produkter med anticancer, antivirale og anti-neurogenerative aktiviteter.
Mange naturlige produkter eller forbindelser, der findes i planter, jord, dybhavssvampe og svampe, har vist løfte om behandling af forskellige sygdomme. Penicillin blev for eksempel opdaget i 1928, da en videnskabsmand bemærkede, at skimmel, der voksede på en petriskål, dræbte bakterierne i skålen.
Et andet slående eksempel er Taxol, et vartegn kræftlægemiddel udviklet fra et ekstrakt af Stillehavet Yew -træet. Efter årtiers forskning efter opdagelsen af ekstraktet gik Taxol i kommerciel produktion i 1990’erne.
På trods af det terapeutiske potentiale for nogle naturlige produkter er mange udfordringer involveret i at omdanne dem til lægemidler.
“Når du isolerer et naturligt produkt fra en plante, får du ofte kun en lille mængde,” forklarer Dai. “Et kilogram af en plante kan kun give et par milligram af det naturlige produkt, nogle gange endnu mindre.”
Mens et par milligram tillader foreløbig test af en naturlig forbindelse’s effektivitet, kræves der mere materiale for at fortsætte forskningen på det. Forskere er nødt til at studere, hvordan man reducerer enhver toksicitet, som en forbindelse viser på humane celler, samtidig med at de optimerer dens aktivitet mod en bestemt sygdom.
Og hvis en forbindelse klarer det gennem mange års test og forsøg, skal dens produktion skaleres op til kommerciel brug som terapeutisk.
“Mit laboratoriets motto er ‘at gøre syntese smuk og nyttig,'” siger Dai. “Vi bruger billige, rigelige materialer til effektivt at syntetisere disse naturlige produkter.”
I 2019 byggede Dai for eksempel på arbejde af kemikere i Kina, der ledte efter molekyler med medicinsk værdi i et kritisk truet grantræ, Abies Beshanzuensis. De kinesiske forskere havde samlet bark og nåle, der faldt fra de sidste tre af disse træer, der stadig stod i det sydøstlige Kina.
Dai og hans kolleger ved Purdue University, hvor han arbejdede på det tidspunkt, syntetiserede to af molekylerne ekstraheret fra grantræet og udviklede analoger af dem med mindre strukturelle justeringer. Tests viste, at en af analogerne var en potent hæmmer af SHP2, et vigtigt anti-kræftmål i farmaceutisk forskning.
Dai tiltrådte Emory -fakultetet i 2022. Kort efter mødte han Wan ved en begivenhed, der var vært af Emory’s Biological Discovery gennem Chemical Innovation (BDCI) -initiativ, et netværk af efterforskere, der arbejder i krydset mellem kemi, biologi og menneskers sundhed.
“Emory er en leder nationalt i integrationen af biologi og kemi,” siger Wan, “og BDCI og det nyoprettede Emory Center for New Medicine er gode platforme til at bringe folk sammen.”
Wan og Dai blev hurtigt bundet. De kommer begge fra den samme provins i Kina – Sichuan – som også er hjemstedet for den gigantiske panda. Og både Wan og Dai brænder for at finde behandlinger af alvorlige sygdomme.
De begyndte at diskutere ideer til samarbejde, trække på de komplementære styrker i deres laboratorier.
“Mit laboratoriums fokus er at finde måder at integrere grundlæggende forskning i translationel forskning,” siger Wan. “Vi prøver ikke kun at forstå mysteriet med mekanismer bag kræft. Vi ønsker også at bringe strategier for at neutralisere kræft til den kliniske seng.”
Curcuma Phaeocaulis, kilden til phaeocausilin A, er blevet dyrket i Sichuan i mere end 900 år til traditionel medicin. Moderne videnskabelig forskning har identificeret den antiinflammatoriske og anticancer-aktivitet af phaeocausilin A, herunder et 2013-papir, der rapporterer biologisk aktivitet af ekstrakten mod melanomkræftceller i laboratorieeksperimenter.
Det førte til, at DAI og ville undersøge sit potentiale mod forskellige typer brystkræftceller.
DAI sammenligner at udvikle de trin, der er nødvendige for at syntetisere en naturlig forbindelse til at klatre Mount Everest. Rejsen er ikke en succes, før du når toppen – målforbindelsen. Forskere går typisk ned på mange falske stier og impassser undervejs.
“Total syntese er bestemt en videnskab, men det er også en kunst,” siger Dai. “Skønheden ligger i at designe en sti, der fører til molekylet. Du ser elegancen og ‘naturskønhed’ i designet.”
Det er også en af de bedste måder at uddanne studerende på, siger Dai. “De lærer en masse kemi, hvordan man planlægger, styrer og udfører et projekt. Hvis noget går galt, er de muligvis nødt til at omdirigere ved at udvikle et nyt design.”
Andre kemikere havde tidligere opnået en total syntese for phaeocausilin A gennem en 17-trins proces. Emory -forskerne ønskede at finde en kortere, mere effektiv rute.
På vej til dette mål opfandt de en ny palladiumkatalyseret carbonyleringsreaktion, der bruger billig og rigelig kulilte som byggesten. Denne nye reaktion hjalp med at strømline deres samlede syntese af phaeocausilin A til 10 trin.
Når man går efter, hvad Dai beskriver som “kemikerens intuition”, antog forskerne, at den analoge, der blev oprettet under trin ni af den samlede syntese, kunne vise sig at være endnu mere potent.
WAN-laboratoriet validerede denne hypotese og konstaterede, at den analoge for phaeocausilin A øgede sin aktivitet mod HER2-positive brystkræftceller og tredobbelt-negative brystkræftceller.
Resultaterne satte scenen for yderligere undersøgelse af forbindelsen som en potentiel brystkræftterapi, et fortsat projekt af DAI og WAN Labs.
“Vi er gode venner nu,” siger Dai om sit partnerskab med WAN, “og vi har flere løbende samarbejder.”