Lægemiddelopdagelse er en kostbar og tidsintensiv proces, hvor binding af frie energi beregninger mellem det potentielle lægemiddelmolekyle og målet er afgørende for at reducere omkostninger til lægemiddelopdagelse, strømline processen og undgå blindgyde.
Forskere står med udfordringen med at forudsige, hvor stærkt et potentielt lægemiddelmolekyle vil binde til sit mål, så der er en stor efterspørgsel efter beregningsmetoder, der kan designe forbindelser, der binder effektivt til målmolekylerne. Imidlertid er traditionelle metoder til beregning af fri energi -bindende kamp, når de står over for store kemiske transformationer eller betydelige molekylære omarrangementer.
Dette scenarie har ført til udviklingen af parmap, en beregningsmetode udviklet til at tackle disse udfordringer head-on. Relative bindende frie energi -forstyrrelse (RBFEP) beregninger er længe blevet anvendt til at forudsige de bindende affiniteter af kemisk lignende forbindelser.
Mens de er effektive til små strukturelle ændringer, falder disse beregninger, når de har til opgave at få store transformationer, hvilket fører til høje fejl og beregningsmæssige ineffektiviteter. Pairmap overvinder denne begrænsning ved systematisk at indføre mellemliggende forbindelser for at skabe en trin-for-trin-vej mellem de to pågældende molekyler. Denne nye tilgang minimerer beregningsfejl, forbedrer konvergens og reducerer beregningsomkostninger.
Denne undersøgelse, en fælles indsats mellem lektor Masahito Ohue fra Institute of Science Tokyo (Science Tokyo) Japan, og Alivexis, Inc., er et højdepunkt i deres nære partnerskab, der sigter mod at fremme avanceret forskning. Offentliggjort online i Journal of Chemical Information and Modelling Den 12. januar 2025 viser undersøgelsen en banebrydende udvikling inden for opdagelse af narkotika.
“Pairmap har potentialet til at omdefinere opdagelse af medikamenter. Ved at inkorporere velkonstruerede mellemprodukter og termodynamiske cyklusser har vi opnået et uovertruffen niveau af præcision i vores energiprognoser,” siger Ohue.
Holdet brugte to ligander (molekyler, der kan binde til metalatomer) ved navn “A” og “B.” Forskerne genererede oprindeligt mulige mellemprodukter, der kan opstå i reaktionen mellem ligander A og B. De bestemte den optimale mellemvej, der kan resultere i effektiv binding mellem A og B og derefter konstruerede et forstyrrelseskort, som kan afsløre den bindende frie energi mellem disse ligander.
I en omfattende evaluering ved hjælp af benchmark -datasæt viste PairMap sin overlegenhed i forhold til konventionelle metoder. Det reducerede den gennemsnitlige absolutte fejl i binding af energiprognoser fra 1,70 kcal/mol (under anvendelse af traditionelle metoder) til 0,93 kcal/mol. For komplekse transformationer opnåede parmap enestående nøjagtighed sammenlignet med eksisterende tilgange, som absolut bindende fri energiforstyrrelse og RBFEP. Resultaterne er tæt sammen med eksperimentelle data og tilbyder en overbevisende validering af værktøjets praktiske applikationer.
Det, der adskiller parmap, er dens omfattende tilgang til mellemgenerering. I modsætning til traditionelle metoder, der bruger en tærskelbaseret tilgang til at introducere mellemprodukter, udforsker Pairmap udtømmende alle potentielle mellemprodukter og identificerer den optimale konverteringssti. Derudover inkorporerer det termodynamiske cyklusser i dets beregninger, hvilket sikrer høj nøjagtighed gennem fejlkorrektion baseret på bevarelse af energi.
Ohue fremhævede de bredere implikationer af fremgangsmåden, “ved at tackle de mest komplekse kemiske transformationer med minimal beregningsomkostning, giver Pairmap forskere til at udforske kemiske rum, der tidligere blev betragtet som for udfordrende.”
Ud over sine nuværende resultater har Pairmap spændende konsekvenser for fremtiden for beregningsmedicinsk design. Det understøtter oprettelsen af mere effektive og målrettede medicin, hvilket potentielt fremskynder opdagelsen af behandlinger for sygdomme, der i øjeblikket mangler effektive terapier. Desuden giver værktøjets fleksibilitet mulighed for problemfri integration i eksisterende arbejdsgange til opdagelse af medikamenter, hvilket reducerer omkostninger og tid til marked for nye lægemidler.
Den fremtidige udvikling sigter mod at udvide sin anvendelse til sager, der involverer mellemprodukter med betydelige ladningsændringer. Ved at gøre dette værktøj tilgængeligt, håber både professor Ohue ved Science Tokyo og hans samarbejdspartnere hos Alivexis, Inc. at katalysere en ny æra af innovation inden for opdagelse af narkotika.