Ibogaine-et psykoaktivt plantderivat-har tiltrukket sig opmærksomhed for sine anti-addictive og antidepressive egenskaber. Men Ibogaine er en endelig ressource, der er udvundet fra planter, der er hjemmehørende i Afrika som Iboga-busken (Tabernanthe Iboga) og det lille fronterede Voacanga-træ (Voacanga Africana). Endvidere kan brugen føre til uregelmæssige hjerteslag, der indfører sikkerhedsrisici og et generelt behov for bedre at forstå, hvordan dens molekylstruktur fører til dens biologiske virkninger.
I en undersøgelse, der vises i NaturkemiForskere ved University of California, Davis Institute for Psychedelics and Neurotherapeutics (IPN) rapporterer den vellykkede totale syntese af ibogaine, ibogaine -analoger og relaterede forbindelser fra pyridin – en relativt billig og bredt tilgængelig kemikalie.
Holdets strategi muliggjorde syntese af fire naturligt forekommende ibogaine-relaterede alkaloider såvel som flere ikke-naturlige analoger. De samlede udbytter varierede fra 6% til 29% efter kun seks eller syv trin, en markant stigning i effektiviteten fra tidligere syntetiske bestræbelser på at producere lignende forbindelser.
“Ibogaines komplekse kemiske struktur gør det svært at producere i betydelige mængder, og denne udfordrende kemi har historisk begrænset medicinsk kemi -bestræbelser på at udvikle forbedrede analoger,” sagde undersøgelsens tilsvarende forfatter David E. Olson, direktør for IPN og professor i kemi og kemi og Biokemi og molekylær medicin ved UC Davis.
“Udførelse af total syntese løser begge problemer. Vi kan gøre det uden at skulle høste tonsvis og tonsvis af plantemateriale, og vi kan også lave analoger, hvoraf flere demonstrerer virkelig interessante egenskaber.”
På trods af hjertetrisikoen for Ibogaine bemærkede Olson, at forbindelsen vinder popularitet som en behandling af stofbrugsforstyrrelser, traumatisk hjerneskade og andre tilstande.
“Nogle mennesker vil finde måder at administrere Ibogaine mere sikkert på, og du kan muligvis afbøde risikoen med omhyggelig hjerteovervågning og magnesiumtilskud,” sagde han. “Men måske har vi bare brug for Ibogaine 2.0, en bedre version, der stadig producerer disse dybe anti-addictive og antidepressive effekter, men ikke har den hjerte-risiko.”
Analoger af interesse
Olson fremhævede to ibogaine -analoger af interesse fra undersøgelsen.
Den første analog var spejlbilledet af ibogaine. I kemi omtales dette spejlbillede -træk som chiralitet. Ligesom dine venstre og højre hænder, kan sådanne molekylære forbindelser ikke superponeres på hinanden.
“Naturen producerer kun en version, og hvis de terapeutiske virkninger af ibogaine kommer fra interaktioner med en anden chiral enhed, som et enzym eller receptor, ville du kun forvente, at den naturlige version ville have en effekt,” sagde Olson. “Men hvis det er ikke-specifikt, ville begge forbindelser give en effekt.”
Da forskerne testede virkningerne af ibogaine og dets spejlbilledeforbindelse på neuroner, opdagede de, at kun den naturlige fremmede neuronal vækst.
“Dette gjorde det muligt for os at vise for første gang, at Ibogaines virkning sandsynligvis er resultatet af, at det er bundet til en bestemt receptor,” sagde Olson. “Vi har ikke alle detaljer om, hvad receptor det er, men den unaturlige forbindelse er et godt værktøj til at undersøge denne biologi.”
Den anden analog af interesse var (-)-10-fluoroibogamin. Under eksperimenter udviste forbindelsen ekstraordinære effekter på neuronal struktur og funktion og fremme vækst og genforbindelse. Derudover viste det kraftige effekter på serotonintransportører, som er proteiner, der regulerer serotoninniveauer ved synapser.
“Serotonintransportøren er målet for mange antidepressiva og antages at være relevant for Ibogaines terapeutiske effektivitet,” sagde Olson.
Resultaterne indikerer ifølge forskere, at (-)-10-fluoroibogamin bør undersøges yderligere som en behandling af stofbrugsforstyrrelser, depression og relaterede neuropsykiatriske sygdomme.
Mere sikre og mere effektive medicin
Ifølge Olson var forskningen 10 år i skabelsen med teamet, der undersøgte flere synteseveje, hver med forskellige niveauer af effektivitet.
“Mange af disse iboga -alkaloider og ibogaine -analoger er ikke lavet af billige, let tilgængelige udgangsmaterialer,” sagde Olson. “Forskellen med vores strategi er, at vi er afhængige af meget rigelige, billige kemikalier, og vi kan samle brikkerne på kun få trin. Samlet set var vores mål at skabe en mere effektiv proces.”
Forskerteamet håber, at deres samlede syntesestrategi vil give forskerne en køreplan for effektiv adgang til Ibogaine -analoger, hvilket i sidste ende fører til mere sikre og mere effektive medicin.